Retinoblastoma (RB)

Embriyonik nöral retinanın malin tümörüdür. 5 yaşın altındaki çocuklarda görülür. Tek veya iki taraflı, bir veya birden fazla tümör şeklinde görülebilir. Herediter veya herediter olmayan tipleri vardır ve ailevi olabilir veya olmayabilir. Tümör önce göz küresi içinde büyür, daha sonra etraf dokulara atlar ve ileri evrede uzak bölgelere metastaz yapar. Sağlık hizmetlerinin ileri düzeye ulaştığı gelişmiş ülkelerde metastatik hastalık nadirdir, ancak gelişmekte olan ülkelerde geç tanı nedeniyle sık karşılaşılan bir durumdur ve hastanın kaybedilme olasılığı yüksektir.RB çocuklarda göz içinden en sık çıkan tümördür ve 20.000 canlı doğumda 1 oranında görülmektedir.
5 yaş altında yılda milyon kişi başına 11 yeni olguya rastlanmaktadır.
Yaşamın ilk yaşında oluşan kanserlerin %11'i RBdir.
Ortalama tanı alma yaşı 18 aydır.
Olguların %40 kadarı herediterdir. Bu hastalarda tümör genellikle ilk yaş içinde ve iki yanlı olarak ortaya çıkar. Bu olguların sadece %15'inde aile öyküsü bulunmaktadır. Tümörler aynı anda veya birbiri ardından gelişebilirler.
Geri kalan %60 herediter olmayan tümörlerdir ve bunlar genellikle bir yaştan sonra tek odaklı ve tek taraflı tümör şeklinde kendini gösterirler.

Genetik

RB Knudson'un iki vuruş hipotezine uygun hareket eden bir tümördür. Bu hipoteze göre tümör gelişebilmesi için iki olaya ihtiyaç vardır. Birinci mutasyon germ hücrelerinde veya somatik hücrelerde meydana gelirken ikinci olay ise somatik retinoblastlarda oluşmaktadır.RB 13q14 bölgesindeki RB1 geninde meydana gelen bir mutasyon sonrası gelişir. Bu tümör baskılayıcı bir gendir ve hücre çoğalmasını kontrol eder. Birçok farlı tipte mutasyonlar söz konusudur ve germ hücrelerinde veya somatik hücrelerde oluşabilirler.
Herediter RB'li hastalarda mutasyon germ hücrlerindedir ve bu mutasyonların %85'i yeni mutasyonlardır. Ancak %15 hastanın aile öyküsünde RB saptanabilmektedir. Sporadik olgularda ise %94 olasılıkla babadan geçen gende mutasyon olup tümör oluşmasını sağlayan ikinci vuruş ise döllenme sonra bir veya birden fazla retinoblastda diğer gende meydana gelmektedir.
Herediter olmayan retinoblastomlu hastalar ebeveynlerinden iki normal RB1 genini alırlar. Döllenme sonrası retinoblast hücresindeki her iki gende birer mutasyon meydana gelir ve tümör oluşur.
Retinoblastoma geni otosomal dominant geçen ve yüksek geçiş özelliği gösteren bir gendir. Hastalara genetik danışmanlık verilmesi önemlidir ancak bu her zaman kolay olmamaktadır. Hastaların %10-18 kadarında somatik genetik mosaisism olması genetik geçişi ve danışmanlığı kompleks hale getirmektedir. Kesin olmaktan uzak olmakla birlikte aşağıdaki şemaya göre hastalara danışmanlık verilebilir:
Tek veya iki taraflı hastalık, aile öyküsünde RB mevcut

-ailenin RB'li bir başka çocuğa sahip olma riski %40
-hastanın RB'li bir çocuğa sahip olma riski %40
-hastanın normal kardeşinin RB'li bir çocuğa sahip olma riski %7İki taraflı hastalık, aile öyküsünde RB yok
-ailenin RB'li bir başka çocuğa sahip olma riski %6
-hastanın RB'li bir çocuğa sahip olma riski %40
-hastanın normal kardeşinin RB'li bir çocuğa sahip olma riski %1Tek taraflı hastalık, aile öyküsünde RB yok
-ailenin RB'li bir başka çocuğa sahip olma şansı %1
-hastanın RB'li bir çocuğa sahip olma riski %8
-hastanın normal kardeşinin RB'li bir çocuğa sahip olma riski %1Aile öyküsü pozitif olan ailelerde doğum öncesi genetik tanı mümkündür ama mutasyonların tamamının mevcut genetik testlerle saptanamaması nedeniyle testin negatif çıkması hastalığı ekarte ettirmez.

İkinci kanser riski

RB1 geni bir tümör baskılayıcı gen olduğu için hastalığın herediter şekli görülen kişilerde ileride ikinci kanserlerin görülme şansı yüksektir.
En sık rapor edilen ikinci kanserler osteosarkoma, yumuşak doku sarkomları ve melanomadır. Lösemi, lenfoma ve meme kanseri de beklenen oranlardan daha sık rastlanmaktadır.
En fazla risk 12 ayın altında göze dışarıdan radyoterapi verilen hastalarda görülmektedir. 50 yıl içinde gelişme riski radyoterapi alanlarda %50, almayanlarda %28 olarak hesaplanmıştır.
Tek taraflı tümörü olan hastalarda ise bu risk %5 olarak bildirilmektedir.
İkinci kanserden sağ kalan bir hastanın bir diğer kanser geliştirme riski yılda %2'dir.
İkincil kanserlerin yaklaşık %60 kadarı radyoterapi verilen bölgede görülürler.

Klinik bulgular

Hastalık lökokori denilen ve gözün oftalmoskopik incelemesinde kırmızı reflenin alınamaması demek olan bulgu ile kendini gösterir. Şaşılık, görme keskinliğinin azalması, gözde iltihabi değişiklikler, kanlanma ve vitröz kanama nedeniyle göz bebeği ortasındaki deliğin siyah renk alması gibi bulgular da görülebilmektedir.Hastalık göz içine ve göz dışına doğru büyüme gösterir.
Göz içinde büyüme;

-içe doğru büyüme halinde beyaz bir kitle oluşturur.
-dışa doğru büyüme durumunda ise retinada ayrılma meydana gelir.
-birçok tümör iki yöne de büyür.
-tümörden kopan retina hücreleri yeni odaklar meydana getirebilir.
-tümör nedeniyle hastada göz içi basınç artışı (glokom) meydana gelebilir.

Göz dışına doğru büyüme;

-RB önce etraftaki dokulara ve daha sonra kan veya lenf damarları yolu ile uzak bölgelere yayılma gösterir.
-görme sinirini tutup sinir lifleri boyunca ilerleyerek veya subaraknoid bölgeye geçip beyin omurilik sıvısı boyunca yayılarak beyine gidebilir.
-kan damarları ile beyin, kemik veya kemik iliğine metastaz yapabilir.
-nadir olarak lenfatik yolla kulak önündeki ve çene altındaki lenf bezlerine yayılabilir.

Üç taraflı retinoblastoma

5 yaşın altında çocuklarda iki taraflı retinoblastomayla birlikte pineal bölgede nöroblastik tümör olmasıyla karakterize bir olgudur. Ailevi iki taraflı ve çok odaklı retinoblastoma'ların %5-15'inde rastlanır. Sistemik kemoterapinin kullanılması ile birlikte bu olgunun görülme sıklığı azalmıştır.

Tanısal girişimler

Tüm çocuklarda sağlam çocuk muayeneleri sırasında pediatrist tarafından oftalmoskopik inceleme ile kırmızı refleks alınmaya çalışılmalıdır. Ancak birçok retinoblastoma olgusu ebeveynler tarafından gözde bir anormallik fark edilmesi ile tanınır.
Retinoblastomalı çocukların kardeşleri en azından 2-3 yaşına kadar belirli aralıklarla oftalmolojik incelemeye tabi tutulmalıdırlar.
Tanı sedasyon veya genel anestezi altında oftalmoloğun, retina uzmanının veya oküler onkoloğun hastanın gözünü incelemesi ile konur. Beraberinde retinal kamera, ultrasonografi, BT veya MR gibi tetkik yöntemleri de kullanılabilir. Tümörün delinip göz içine ve dışına yayılması riski nedeniyle cerrahi biyopsi yapılmaz.
Retinoblastomalı tüm olgular hastalığın göz dışına yayılımı olup olmadığının incelenmesi için pediatrik onkoloğa gönderilmelidirler. Eğer sistemik kemoterapi kullanılacaksa o zaman tam kan sayımı, biyokimyasal analiz, elektrolitler ve tam idrar incelemesi yapılmalıdır. Kemoterapide platin içeren bir ilaç kullanılacaksa işitme muayenesi ve kreatinin klirens incelemesi yapılmalıdır. Eğer merkezi sinir sistemi tutulumundan şüphe ediliyorsa beyin omurilik sıvısı da incelenmelidir. Kemik ağrısı veya diğer bulgular varsa kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Kan değerleri bozulmuşsa kemik iliği incelemesi yapılmalıdır. Oftalmolojik inceleme, diğer görüntüleme tetkikleri ve yapılan diğer testlerle toplanan bilgiler ışığında tümörün internasyonal sınıflama sistemine göre gruplaması yapılır ve tedavisi ona göre belirlenir.

Tedavi

Hastalığın tedavisi tümörün göz içi ve göz dışı yayılma miktarına bağlı olarak belirlenir. Tedavi şekilleri:
-sistemik kemoterapi
-dışarıdan radyoterapi
-lokal oftalmik tedavi, lokal kemoterapi verilmesi
-enükleasyon (gözün çıkartılması)Tedavi şekillerinin kombinasyon halinde kullanılması da mümkün olabilmektedir.

Göz içindeki retinoblastomanın tedavisi

Göz içindeki tümörün tedavisinde tümörün küçültülüp lokal tedavilere daha iyi şans tanınması amacıyla sistemik kemoterapi kullanılır.sistemik mkemoterapi aynı zamanda iki taraflı tümörlerde bir taraftaki tümörün çıkartılası gerektiği zaman diğer tümörü küçültüp lokal tedaviye hazırlamak için de kullanılır. Kemoterapide genellikle vinkristin, etoposit ve karboplatin kullanılmaktadır.

Dışarıdan radyoterapi

Uzun yıllar RB tedavisinde standart olarak kullanılmıştır. Geç etkileri ve ikinci kanserler nedeniyle yerini artık yerini artık normal dokunun daha az radyasyon almasını sağlayacak konformal yöntemlere terketmiştir. Aynı zmanda günümüzde total radyasyon dozunun başarılı şekilde azaltılması üzerinde de çalışmalar devam etmektedir. Radyasyon 1 yaştan sonra verilirse ikinci kanser riski azalmaktadır. Radyoterapiyi geciktirmek amacıyla sistemik kemoterapi kullanılabilir.

Lokal oftalmik tedaviler

Tümör yükünü kemoterapi ile küçülttükten sonra geride kalan hastalığı yok etmek amacıyla kullanılan tedavi şekilleridir. Bunlar arasında:
-kriyoterapi
-yeşil laser ile fotoablasyon
-infrared laser fotoablasyon
-episkleral plak radyoterapisi
-subtenon kemoterapi gibi yöntemler sayılabilir.

Enükleasyon

Tümörün tamamının yok edilmesinden sonra dahi gözün görme şansının bulunmaması durumunda gözün çıkartılması yoluna gidilir. Aynı zamanda göz dışına metastaz riski yüksek olan ileri evre tümörlerde de endikedir. Çıkartılan gözün tümör yayılımının saptanması açısından uzman bir patolog tarafından incelenmesi şarttır. Eğer optik sinirin kesildiği yerde tümör hücreleri saptanırsa dışarıdan radyoterapi ve kemoterapi uygulaması yapılmalıdır.

Göz dışına çıkmış retinoblastomanın tedavisi

Göz dışına çıkmış RB göz etrafındaki yumuşak dokularda veya göz sinirinde lokalize olabileceği gibi beyin ve beyin omurilik sıvısına, kemik, kemik iliği ve akciğerlere de yayılma gösterebilir.Göz dışındaki RB için etkinliği kesin kanıtlanmış bir tedavi şekli yoktur. Yaşam şansı yaklaşık %10 olan bu grup hastanın sağ kalım oranlarını arttırmak için klinik çalışmalar devam etmektedir. Merkezi sinir sistemi metastazı olanların prognozu daha kötüdür. Karboplatin, ifosfamid ve etoposit kombinasyon kemoterapisinden iyi sonuçlar alınabilmektedir. Diğer kullanılabilecek ilaçlar arasında siklofosfamid, vinkristin ve doksorubisin de sayılabilir. Kemoterapi 4 kür verildikten sonra yüksek doz kemoterapi ve ardından kök hücre nakli yapılması sık tercih edilen tedavi şeklidir. Transplantasyondan sonra tümöre radyoterapi uygulanır.

Tekrarlayan retinoblastomanın tedavisi

Hastalığın nerede tekrarladığına ve yaygınlık derecesine göre prognoz değişmektedir. Tekrarların çoğu tanıdan sonra ilk 3 yıl içinde ortaya çıkar. 5 yıldan sonra tekrar çok enderdir. Etoposit ve karboplatin tedavisine %85 oranında yanıt alınmaktadır. Başlangıçta kullanılan tedavi seçenekleri tekrar durumunda kullanılacak olanları belirler. Cerrahi, lokal ve dışarıdan radyoterapi kullanılabilecek tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır.

Tedavi sonrası izlem

İzlem programı başlangıçta kullanılan tedaviye ve hastalığın yaygınlık derecesine göre değişmektedir. Neoadjuvan kemotarapi ve lokal oftalmik tedavi ile tedavi edilen, cerrahi ve dışarıdan radyoterapi uygulanmayan hastalar daha yakından izlenmelidirler.Göz içindeki RB için kemoterapi alan hastalar 3-4 haftada bir genel anestezi altında oftalmolojik yöntemle en az 3 incelemede hiç tümör görülmeyene kadar izlenmeli, daha sonra izlemler 3 yaşına kadar 6-8 haftada bir, takiben 10 yaşına kadar 4-6 ayda bir tekrarlanmalıdır.
Enükleasyon ve dışarıdan radyoterapi ile tedavi edilen çocuklarda oftalmolojik inceleme 4-6 haftada bir, daha sonra ilk yıl için 2-3 ayda bir, ikinci yılda 3-4 ayda bir, takiben 5 yaşına kadar 6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Göz dışındaki hastalık için matastatik hastalığın da değerlendirilmesi yapılmalıdır. Bunun için BT, MR, kemik iliği ve BOS incelenmesi ve kemik sintigrafisi yapılmalıdır.
Ailevi iki yanlı RB hastalarında pineal bölge tümörünün gelişip gelişmeyeceğini izlemek amacıyla tedavi bitiminden 5 yaşına kadar 6 ayda bir BT veya MR yapılmalıdır.
Ayrıca tedavide platin içeren bir kemotarapi ilacı kullanılmaktaysa tedavi sırasında ve sonrasında işitme muayeneleri de yapılmalıdır. Hastalar kemoterapinin geç etkileri ve gelişebilecek ikinci kanserler açısından yakın izlenmelidir.