Kemik İliği Yetmezlikleri

Kemik iliği yetmezliği tek bir hücre serisinin veya her 3 hücre serisinin birden llikle yüksek bulunur. Alyuvarlarda sayısal yetmezliği sonucu meydana gelen veya kemik iliğinin kalitatif yetersizliği sonucu oluşan bir tablodur. Kemik iliği yetmezliği ayrıca kemik iliğinin kansere bağlı veya bağlı olmayan bir süreç ile tutulumu sonucunda iliğin yetersiz çalışmasına bağlı olarak da görülebilir.

Diamond-Blackfan anemi (Konjenital saf alyuvar aplazisi)

Diamond-Blackfan anemisinde alyuvarlar öncül hücrelerinde içsel bir bozukluk söz konusudur. Bu hücreler eritropoetin denen ve alyuvarları uyaran hormona karşı duyarsızdırlar. Bu nedenle hücreler normalden daha az yaşarlar. Hastaların %25'inde 19q13 kromozom bölgesindeki gende mutasyon vardır. Bu gen S19 adı verilen bir proteinin yapımından sorumludur. Bu proteinin hastalıktaki rolü gen tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Hastalık tek bir genetik geçiş paterni göstermez.
Bu hastalık seyrek görülen bir hastalıktır. Yaşamın ilk 3 ayında solukluk ve anemi ile ortaya çıkar. Hastaların %35'i doğumda, %65'i ilk 6 ayda, %90' 1 yaşına kadar anemik olurlar. Trombosit ve lökosit sayısı normaldir. Ender olarak nötrofil sayısında düşüklük görülür. Hastaların %25'inde doğum öncesinde ve sonrasında büyüme yetersizliği ve beraberinde konjenital anomaliler ortaya çıkar. Bu anomaliler arasında kısa boy, başparmak anomalileri, konjenital kalp defektleri, kısa ve kıvrımlı ense, idrar yolu anomalileri ve yüz ve kafada şekil bozuklukları sayılabilir. Kromozom çalışmaları genellikle normal sonuçlanır. Karaciğer ve dalak büyük değildir. Bu hastalıkta lösemiye ve karaciğer kanserine yatkınlık kan trartmıştır.

Tanı koymak için hastada anemi ve retikülositlerin sayısında azalma olması gerekir. Alyuvarlarda fetal hayatta hüküm süren HbF artmıştır. Ortalama alyuvar hacmi ölçüsü olan MCV 5 aydan büyük çocuklarda normalden büyüktür (makrositoz). Hastalarda eritropoetin düzeyi genellikle yüksektir. Alyuvarlarda adenosin deaminaz aktivitesi artmıştır.

Hastalık en çok çocukluk çağı geçici eritroblastopenisi ile karışır. Plasentadan geçen parvovirus B19 enfeksiyonuna bağlı konjenital hipoplastik anemi de karıştığı diğer bir hastalıktır.

Tedavide steroid kullanılır. Prednisone 2mg/kg/gün dozundan uygulanır. Retikülosit sayısı 1-2 haftada artar. Yüksek doz intravenöz metilprednisolon, androgenler, siklofosfamid, antitimosit globülin'e de cevap alındığına dair raporlar vardır. Hastaya gerektiğinde alyuvar suspansiyonu verilmelidir. Steroide dirençli ve kan transfüzyonuna bağlı olarak yaşamak zorunda olan hastalara kemik iliği nakli yapılabilir. Ancak hastaların %20 kadarı kendiliğinden iyileşebileceğinden bu kararı verirken dikkatli olunmalıdır. Kendiliğinden düzelme yaşı ortalama 7 yaştır. Hastaların %80'i ise steroidle düzelir. Ölümler genellikle kan verilmesi ile birlikte vücuda yüklenen demir nedeniyle ve hastalığın dönüşebileceği kanserler nedeniyledir.

Konjenital diseritropoetik anemi

Kemik iliğinde kan yapımının etkisiz olması, hücrelerin daha kana çıkmadan ölmesi ve kemik iliğinde alyuvar öncül hücrelerinin çekirdeklerinde yapısal anormallikler ile karakterize bir hastalıktır. Hastalarda kronik ama hafif bir anemi vardır. Lökosit ve trombosit yapımı normaldir. Aralıklı ortaya çıkan ve kronik bir sarılık söz konusudur. Hastaların karaciğer ve dalakları büyümüştür. Hastalığın 6 farklı tipi vardır. Farklardan biri genetik geçişte, diğerleri ise klinik ve laboratuar özelliklerdedir. Tip 1 ve 3'ün geni 15. kromozom üzerinde bulunuyorken diğerlerinin genleri henüz bulunamamıştır.
Hastalıktan şüphelenildiğinde tam kan sayımı ile birlikte periferik yaymanın incelenmesi, özellikle MCV'ye ve RDW'ya dikkat edilmesi gerekmektedir. Serum B12 ve folat düzeyleri çalışılmalı, serum bilirübin ve kan retikülosit testleri gerçekleştirilmelidir. Hemoglobin elektroforezi, alyuvar enzim çalışmaları, asidifiye serum lizis tesi ve idrarda hemosiderin testi yapılmalıdır. Kemik iliği alınarak ışık ve elektron mikroskopisi altında incelenmeli ve sitogenetik çalışmalar yapılmalıdır.

Tedavide ağır bir hastalık tablosu olanlarda dalağın cerrahi yolla çıkartılması gerekebilir. Serum ferritin düzeyi çok artan hastalarda demir boşaltıcı ajanlar kullanılabilir. Haftada 1mg folik asit verilmelidir. Tip 1 hastalarda rekombinanalfa interferon 2 a klinik ve laboratuar olarak iyileşme sağlayabilir.

Çocukluk çağının geçici eritroblastopenisi

Genellikle 1-2 ay öncesinde geçirilmiş bir viral enfeksiyondan sonra ortaya çıkan bir anemi tablosudur. Parvovirus B19 suçlanan bir virüstür. Anemiyi telafi etmek amacıyla serum eritropoetin düzeyi yükselmiştir. Alyuvar öncül hücrelerinin bir araya gelerek koloni oluşturma özellikleri bozulmuştur. Hastaların %60 kadarında alyuvar öncüllerini baskılayıcı IgG antikorları bulunmaktadır. %25 hastada ise engelleyici lökositlerin kanda dolaştığı belirlenmiştir. Tüm bu gözlemlerin ışığında hastalığın bilinmeyen bir virüs tarafından alyuvar öncül hücrelerinin enfekte olması ile başladığı ve buna karşı bireyin IgG karakterinde antikor ürettiği düşünülmektedir. Bu antikor iki yönlü etki etmektedir. Bir yandan virüse karşı etki gösterirken diğer yanda da alyuvar öncüllerine karşı etki yaptığı sanılmaktadır. Hastalık genellikle 6 ay ile 4 yaş arasında ortaya çıkar ve kızlarda ve erkeklerde eşit oranda görülür. Hemoglobin düzeyleri 3-8 gr/dl'ye kadar düşer, retikülosit sayısı %0 bulunur. Lökosit ve trombosit sayısı genellikle normaldir. Ancak hastaların %10 kadarında nötrofil sayısında, %5 kadarında ise trombosit sayısında azalma görülebilir. Kemik iliğinde belirli bir olgunlaşma düzeyinden önceki alyuvar öncülleri görülmez. Hastalık haftalar veya aylar içinde kendiliğinden düzelir. Hastaların %80'i bir ayda normale döner. Eğer hastada anemi nedeniyle kalp yetmezliğine gidiş varsa eritrosit transfüzyonu yapılmalıdır.
Geçici eritroblastopeni çocuklarda başka nedenlere bağlı olarak da meydana gelebilir:

  - İlaçlar: kloramfenikol, penisilin, fenobarbital, ve difenilhidantoin
  - Enfeksiyonlar: viral enfeksiyonlar(kabakulak, parvovirüs B19, EBV) bakteriyel sepsis
  - Ağır protein ve kalori yetmezliği
  - Kronik hemolitik anemi: herediter sferositoz, orak hücreli anemi, beta talasemi vs hastalarında meydana gelen insan parvovirüs B19 enfeksiyonu

Aplastik anemi

Kemik iliğinde kan yapıcı elemanların belirgin azalması veya kaybolması ile karakterize kemik iliğinin fizyolojik ve anatomik yetmezliği. (eritrositlerin, lökositlerin ve trombositlerin azalması). Bu hastalıkta karaciğerin, dalağın ve lenf bezlerinin büyümesi karakteristik değildir. Aplastik anemi konjenital veya edinilmiş olabilir.

Konjenital aplastik anemi (Fanconi anemisi)

Ailevi konjenital aplastik anemi genellikle birden fazla konjenital anomali ile birlikte görülür. Bu hastalığın 8 komplemantasyon grubu vardır. Hastaların hücrelerinde bazı anomaliler bulunur. Bunlar arasında oksijene hassasiyet, iyonizan radyasyona hassasiyet, hücre DNA'sının stabil olmayışı, DNA sarmallarına toksik etki yapan ajanlara hassasiyet, erken ölüm, koloni oluşturma özelliğinde azalma, ve kök hücre bozukluğu gibi durumlar sayılabilir.
Hastalık otosomal resesif geçişlidir. Bu hastalığın görüldüğü ailelerde akraba evliliği oranı %10-20 düzeyindedir. Hastaların periferik kanında ve kemik iliğinde tüm seriler azalmıştır. En sık 4-12 yaşları arasında ortaya çıkar. Bazen 3 hücre dizisinden ikisinin etkilenmesi şeklinde de başlayabilir. Alyuvarlarda MCV artması (makrositoz), HbFartışı, alyuvar membranında i antijeninin varlığı, yüksek serum eritropoetin düzeyi hastalığın laboratuar bulguları arasındadır.

  - Diepoksibütan(DEB) ile meydana gelen kromozom kırılmaları hastalık için karakteristiktir.
  - Kemik iliğinde hücreler azalmış yerini yağ dokusu almıştır.
  - Deride kahverengi lekeler
  - Boy kısalığı
  - Başparmağı, ön kol kemiklerini ve uzun kemikleri ilgilendiren iskelet anomalileri
  - Başın küçük olması
  - Genital organların gelişememesi
  - Gözlerin küçük olması, göz kapağında düşüklük, şaşılık, göz küresinde anormal hareketler
  - Kulak deformiteleri, sağırlık
  - Zeka geriliği
  - Böbrek ve kalp anomalileri görülebilir.

Erkeklerde hastalık kızlara göre daha erken ortaya çıkar ve daha fazla konjenital anomali görülür. Kromozom çalışmalarında kırılmalar, yapısal anormallikler, kromatid değiş tokuşu tipiktir. Tanı için DEB ve mitomisin C ileuyarılmış kromozom kırılmalarının olması gerekmektedir.
Bu hastalığa sahip çocuklar ve kardeşlerinde lösemi, baş boyun bölgesinin squamöz hücreli kanseri, karaciğer kanseri ve squamöz hücreli mide kanseri olma sıklığı daha fazladır.

Hastalığa doğum öncesinde amnios sıvısının veya korion villüs biyopsisinin incelenmesi ile tanı konabilir. Fankoni anemisinde myelodisplastik sendrom ve akut myeloblastik lösemi sıklığı artmıştır. 1. ve 7. kromozomlarda klonal anomaliler bulunmaktadır. Tedavi genellikle başarısızdır.

Tedavide destek tedavisi ana ilkedir. Hastanın hemoglobini, lökosit ve trombosit sayısı izlenmelidir. Hastanın hemoglobini genellikle 8 gr/dl ve trombositi 20.000/mm3'ün altına indiğinde eritrosit ve trombosit transfüzyonları yapılır. Doku grubu tam uyumlu kemik iliği vericisi olmayan hastalarda androgen tedavisi uygulanır. Oxymethalone 0.5-2mg/kg/gün dozunda başlanır. Tedaviye cevap 4-8 hafta içinde alınır. Cevap alınabilen hastaların alınamayan hastalardan daha uzun süre yaşadığı gösterilmiştir.

Hastaların büyük çoğunluğu kısa boyludur. Bunların %50 kadarında büyüme hormonu eksikliği vardır. Büyüme hormonu ve lösemi gelişmesi arasındaki muhtemel ilişki yüzünden bu hastalarda büyüme hormonu dikkatli kullanılmalıdır. Fankoni aplastik anemisinin aktif tedavisi ise yabancıdan veya kardeşten alınan kök hücrelerle yapılan kemik iliği nakli ile gerçekleşir. Bu tedavi şekli hematolojik değerleri düşme gösteren hastalarda, transfüzyona bağımlı hale gelen hastalarda, veya myelodispalastik sendrom veya lösemiye dönüşmekte olan hastalarda uygulanır. Eğer verici olarak bir aile bireyi kullanılacaksa bu vericide de DEB ile kromozom kırılma testi yapılarak Fankoni anemisi ekarte edilmelidir. Hastalara eritropoetin veya G-CSF gibi büyüme faktörleri verilerek kan değerlerinin yüksek tutulmaya çalışılması da geçerli bir destek tedavisidir.

Fankoni anemisi genlerinin bilinmesi gelecekte gen tedavisini mümkün kılacaktır. Bu nedenle bazı merkezlerde Fankoni anemisi hastalarında anemi daha başlamadan kök hücrelerin alınıp dondurularak saklanması işlemi gerçekleştirilmektedir. Teoriye göre Fankoni anemisi geni taşıyan bir retroviral vektör ile ilişkiye sokulan kemik iliği öncül hücreleri normale dönerek diğer anormal hücrelere kıyasla sağ kalım avantajı elde etmekte ve daha sonra bu hücreler tekrar alındıkları kişilere verilerek hastalığın tedavisi mümkün olabilmektedir.

Edinilmiş aplastik anemi

Bu hastalarda kemik iliğinde oluşan yetmezlik immünolojik yolla gerçekleşen dokuya özgü organ hasarı şeklindedir. Olayı başlatan ajanın etkisiyle bağışıklık sistemi hücreleri ve sitokinleri kemik iliğindeki kök hücreleri öldürmekte ve bunun sonucunda pansitopeni (tüm hücre dizilerinin kaybolması) meydana gelmektedir. Bağışıklık sistemini baskılayıcı tedaviler genellikle kök hücre sayısında artış olmaksızın kemik iliğinin iyileşmesine yardımcı olabilirler. Aplastik anemili hastaların T lenfositleri gama interferon ve tümör nekrozis faktör (TNF) adı verilen sitokinler salgılarlar ve bu maddeler kemik iliğndeki erken ve geç evredeki kök hücreleri öldürürler. Gama interferon toksik bir gaz olan nitrik oksit yapımını uyararak da kemik iliği öncül hücrelerinin ölümüne neden olur. Arafından Sitotoksik T hücreleri üzerindeki Fas ligandı tarafından kök hücreler üzerindeki alıcıların aktifleştirilmesi ile kök hücrlerde ölüm sinyali ortaya çıkar. İmmünolojik mekanizma kan transfüzyonlarından sonra, hepatite bağlı olarak, gebelikte ve bazı ilaçların alımından sonra harekete geçebilir. Bazen de radyasyon ve kemoterapi gibi etkenlerin, petrol ürünlerinin ve yine bazı ilaçların direkt etkisiyle aplastik anemi meydana gelebilir. İlaçlar üzerinde biraz durmak gerekirse şöyle bir sonuç ortaya çıkar: Kemoterapi ilaçlarının bir çoğunda ve kloramfenikol adlı bir antibiyotik kullanılması durumunda öngörülebilen, doza bağlı ve geri döndürülebilen bir toksik etki meydana gelirken normal dozlarda kullanılan sulfonamidler, difenilhidantoin gibi epilepsi ilaçları, antiromatizmallerden altın ve fenilbutazon, diabet ilaçlarından tolbutamid ve klorpropamid, ve sıtma ilacı quinacrin gibi ilaçlar da aplastik anemi meydana getirebilirler.
Aplastik anemi nedeni belli olmayan (idiopatik) ve bir nedene bağlı olarak gelişen (sekonder) olarak sınıflandırılabilir. Olguların %70 kadarı idiopatiktir. Hastalık sinsi olarak başlar ve anemi, trombosit ve lökosit sayısında düşme ile kendini gösterir. Anemiye bağlı çabuk yorulma, halsizlik, solukluk ve iştahsızlık, trombosit sayısında düşüklüğe bağlı olarak deride peteşiler, kolay oluşan çürükler, ağır burun kanamaları, barsak ve böbrek kanamaları ve lökosit sayısında düşüklüğe bağlı olarak da enfeksiyonlara yatkınlık, ağızda yaralar meydana gelir. Hastalarda karaciğer ve dalak büyüklüğü varsa aplastik anemiden ziyade lösemi akla gelmelidir. Diş etlerinde büyüme ve kanamalar aplastik aneminin bir bulgusu olabilir.

Hastalığın laboratuar bulguları arasında anemi, trombositopeni, lökopeni, fetal hemoglobinde artış ve kemik iliğinde hematopoetik hücrelerde belirgin azalmayla birlikte yağ dokusunda artış görülür. Kromozom analizinin normal olması Fankoni anemisi ve myelodisplastik sendromdan ayırır.

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri bu organların hastalıklarını ekarte etmek için yapılmalıdır. Hepatit A,B ve C virüsleri, Epstein Barr virüs, parvovirüs B19 virüsü'nü içeren viral serolojik testler yapılmalıdır. Otoimmün hastalıklar ANA, Coombs' testi ve CH 50 testi ile ekarte edilmelidir.

Tedavide destek tedavisi önemlidir. Aşağıdaki hususlara dikkat edilmelidir:

  - Hasta zararlı ilaç ve toksinlere maruz bırakılmamalıdır.
  - Trombosit sayısı transfüzyonlarla 20.000/mm3'ün üzerinde tutularak yaşamsal önemli organlara kanama engellenmelidir.
  - Trombosit işlevini bozan aspirin ve romatizma ilçaları kullanılmamalıdır. Kas içine enjeksiyon yapılırken çok dikkatli olunmalıdır. Adet gören kızlara doğum kontrol hapı verilerek adet baskılanmalıdır.
  - Enfeksiyonlardan korunmalıdır. Hastalar mümkün olduğu kadar hastaneden uzak tutulmalıdır. Cilt ve ağız hijyeni çok iyi sağlanmalıdır. Makattan ateş ölçülmemeli ve bu bölge çok iyi temizlenmelidir.
  - Yine de enfeksiyon olması durumunda olabilecek tüm bölgelerden kültür alındıktan sonra geniş etkili antibiyotikler başlanmalıdır.
  - Hemoglobin düzeyi kan transfüzyonları ile sabit tutulmalıdır.
  - Daha önce bağışıklık baskılayıcı tedavi almış hastalara verielecek kan ve kan ürünlerinin ışınlanmış olmasına dikkat edilmelidir.
  - Uygun kardeş vericisi bulunan her aplastik anemi hastasına kemik iliği nakli yapılması yerinde olur. Kemik iliği nakli veya bağışıklık baskılayıcı ilaç tedavisi yapılan hastaların karşılaştırılmasında sağ kalım açısından anlamlı bir fark bulunamamış olmasına rağmen uzun dönem izlemlerde kemik iliği nakli yapılmış hastalarda daha za komplikasyon gelişmesi nedeniyle uygun kardeş vericisi olanlarda tercih edilmesi gereken tedavi şeklidir. Kardeş dışında vericiden yapılan nakiller ise ciddi bir hazırlık rejimi sonrası mümkündür ama bu hastalarda başarızılık riski daha fazladır.

Hastalık kemik iliği nakli ile daha önce kan almış hastalarda %70, almamış hastalarda %85 oranında iyileştirilebilir. Nakil erken gerçekleştirilirse sağ kalım şansı daha fazladır.
  - Bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaç tedavisi ise antitimosit globülin (ATG), metilprednisolan ve siklosporin A ile yapılır.
  - Literatürde kemik iliği nakli yapılmayan hastalarda yüksek doz siklofosfamid tedavisi ile de başarılı sonuçlar alındığını bildiren yazılar vardır.