Myelodisplastik Sendrom

Myelodisplastik sendrom (MDS) kemik iliğindeki myelositer, eritrositer, lenfositer veya magakaryositer hücrelerin oluşmasında öncül hücre olan kök hücrenin klonal edinilmiş bir hastalığıdır. Periferik kanda hücre sayısının azalması ile birlikte kemik iliğindeki hücre miktarının normal veya artmış olması ile karakterizedir. Bu hastalıkta kemik iliğinde %1-20 arasında blastik hücre bulunur ve akut myeloid lösemiye (AML) dönüşme özelliğine sahiptir.

MDS için olması gereken minimum tanı kriterleri şöyle sıralanabilir:

Aşağıdakilerden en az ikisinin bulunması gereklidir:
  - devamlı ve nedeni açıklanamayan nötropeni, trombositopeni veya anemi
  - kemik iliğinde en az iki seride hücrelerin normalden farklılık göstermesi (displazi)
  - hematopoetik kök hücrede edinilmiş klonal bir anomali saptanması
  - artmış blast sayısı (%5)

Eğer kemik iliğindeki hücre sayısı azalmış bulunursa aplastik anemiden veya paroksismal noktürnal hemoglobinüriden şüphelenilmelidir. Karaciğer ve dalağın büyümesi AML veya jüvenil myelomonositik lösemi (JMML) düşündürmelidir. 

Çocuklarda myelodisplastik ve myeloproliferatif hastalıkların tanısal sınıflaması:

  - myelodisplastik/myeloproliferatif hastalık
 
    - jüvenil myelomonositik lösemi (LMML)
    - kronik myelomonositik lösemi (CMML)
    - BCR/ABL negatif kronik myeloid lösemi
 
  - down sendromu hastalığı (DS)
 
    - geçici anormal myelopoez
    - DS'nun myeloid lösemisi
 
  - myelodisplastik sendrom (MDS)
 
    - dirençli sitopeni (periferdeki blast <%2 ve kemik iliğndeki blast<%5)
    - dirençi anemi ve artmış blast (RAEB) (periferdeki blast %2-19), kemik iliğindeki blast %5-19)
    - dönüşmekte olan RAEB (RAEB-T) (periferik kandaki ve kemik iliğindeki blast %20-29)
 

Epidemiyoloji

0-14 yaş çocuklarda yıllık görülme sıklığı milyonda 1.8 dir. Tüm hematolojik kanserlerin %4'ünü oluşturur. MDS'li çocukların %30'unda yapısal kromozom anomalileri görülür ve bunların başında Down sendromu gelmektedir. Tüm MDS olgularının%10 kadarı ailevidir ve bunlarda 7. kromozoma ait bozukluklar görülür (7-, 7q-). 

Tedaviye bağlı MDS

Kanser kemoterapisinde kullanılan alkilleyici ajanlar MDS meydana getirebilirler. Burada tüm kromozomun eksilmesi veya kaybolması söz konusudur ve tedaviden 3-5 yıl sonra ortaya çıkar. 
Yine kemoterapide kullanılan epipodofilotoksinlere bağlı MDS ise 11. kromozoma ait anomalilerle birlikte görülür (11q23) ve tedaviden 1-3 yıl sonra ortaya çıkar. 
Tedaviye bağlı MDS tüm çocukluk çağı MDS'lerinin %5'ini oluşturur ve kanser tedavisi alan çocukların %13'ünde görülür. 
Tedaviye bağlı MDS veya AML kendiliğinden oluşan MDS veya AML'ye göre farklılıklar gösterir:
  - daha geç yaşta ortaya çıkar, lökosit sayısı daha düşüktür ve karaciğer ve dalak büyümesi daha seyrek görülür.
  - klasik AML kromozom bozukluklarından ziyade trisomy 8 anomalisi görülür.
  - tedaviye cevap verme ve sağ kalım şansı daha düşüktür.

MDS de hastalığın başlangıcında kontrollü hücre ölümü ön plandayken yapısal kromozom anomalileri artıp MDS'li hücrelerde biriktikçe olgunlaşmanın duraklaması ve kontrolsüz çoğalma hakim olmaya başlar ve bu noktadan sonra AML'ye dönüşüm gerçekleşir. 

Klinik bulgular

Hastalığın klinik bulguları arasında solukluk çürükler, peteşiler (cilt kanamaları) ve enfeksiyonlar sayılabilir. Genellikle lenf bezleri, karaciğer ve dalak büyümemiştir. Dirençli anemili çocuklar düşük hemoglobin düzeyleri göstermeyebilirler, aksine büyük alyuvarlar (makrositoz) ve artmış Hb F ile karşımıza gelebilirler. Karaciğer ve dalağın büyümesi ve lökosit sayısının <20.000/mm3 olması kuvvetle AML'yi düşündürmelidir. 

Sitogenetik

Çocukluk çağı MDS'inde en sık görülen anomali monosomy 7'dir. İkinci sıklıkla 21. ve 8. kromozomların trisomisi görülür. Monosomy 7 nin prognoz açısından bir önemi yoktur. Eğer AML'ye özgü kromozom bozuklukları varsa hasta AML gibi tedavi edilmelidir. 

Ayırıcı tanı

AML'nin tipleri olan M6 (eritrolösemi), M7(megakaryoblastik lösemi) ve monosomi ile birlikte AML MDS ile sıklıkla karışabilen hastalıklar olup ayırıcı tanıları iyi yapılmalıdır. Kemik iliğindeki blast sayısı %30 sınırındaysa 2 hafta sonra tekrar kemik iliği incelenmeli ve eğer >%30 blast varsa AML tedavisine başlanmalıdır. 
Eğer dirençli anemi ile birlikte kemik iliği incelemesinde ring sideroblast denilen özel hücrelere raslanmışsa özellikle mitokondrial hastalıklar araştırılmalıdır çünkü MDs'in bu tipi çocuklarda çok nadir görülür. 

Prognoz

Çocukluk çağı MDS'i kemik iliğindeki blast yüzdesi, mevcut kromozom anomalilerinin tipi ve displazi görülen hücre serisinin sayısı göz önüne alınarak skorlanır ve prognoz buna göre belirlenir. Risk grupları düşük orta 1 ve 2 ve yüksek risk olarak kabul edilir ve düşük riskte sağ kalım şansı %100 iken yüksek riskte %40 dır. 

Tedavi

Dirençli anemi veya dirençli sitopeni durumunda hastalar uzun süre tedavi almaksızın stabil gidebilirler. RAEB-T ye geçmek için geçmesi gereken ortalama süre 47 aydır. Bu nedenle nötropeni ve kan transfüzyonuna bağımlılık oluşana kadar dirençli sitopenili çocuklar destek tedavisi ile tedavi edilirler. Bu olaylar meydana geldiğinde ise yapılacak en iyi tedavi şekli uygun vericiden yapılan kök hücre naklidir. Kök hücre naklinden önce kemoterapi gerekmez. 
RAEB durumunda ise kök hücre naklinden önce AML kemoterapisi uygulanması gerekir. Uygun vericiden kök hücre nakli yapılması tercih edilmelidir. 
RAEB-T ise AML gibi tedavi edilir yani kemoterapi verilir ve ardından uygun vericiden kök hücre nakli gerçekleştirilir. 

Down Sendromlu çocukta MDS

DS'lu çocukların 1/150'si 3 yaşına kadar AML geliştirir. DS olmayan çocuklara göre DS'li çocuklarda MDS/AML olma şansı 20 kat daha fazladır.en sık görülen AML tipi AML M7 dir. 
DS'li bebeklerin %10 kadarında doğumda geçici myeloproliferatif sendrom (TMD) gelişir. Bu hastalarda periferde ve kemik iliğinde bol sayıda megakaryoblast görülür.hastaların çoğunda tablo kendiliğinden iyileşir ancak %30 kadarında 3 yaşına kadar yeniden AML M7 olma riski vardır. 
DS'li çocuklarda gelişen AML M7 ve TMD'den GATA1 geninde meydana gelen bir mutasyon sorumludur. Tedavide AML kemoterapisi kullanılır ancak yoğun değil standart tedavi tercih edilmeli ve diğer AML'lerin aksine kemoterapi kürlerinin arasında kemik iliğinin toparlanmasına izin verilmelidir. Bu hastalarda 4 yıllık olaysız sağ kalım %88dir. TMD'de ise sadece destek tedavisi verilmelidir. Ağır organ işlev bozukluğu durumunda kan değişimi, lökoferez ve kemoterapi kullanılabilir. 

Jüvenil Myelomonositik Lösemi (JMML)

Epidemiyoloji

Yılda bir milyonda 1.2 çocukta görülen bir hastalıktır. Ortalama görüldüğü yaş 1.8 yaşdır. Oguların %35'i bir yaş altında ortaya çıkar. Arkek/kız oranı 2:1 dir. 
Nörofibromatozis tip 1 (NF-1) olan çocuklarda JMML 200 kat daha fazla görülür. JMML'li çocukların %15'inde NF-1 vardır. 

Klinik bulgular

Deride ekzema, ksantoma, sütlü kahve lekeleri, makülopapüler döküntü, lenfadenopati, hepatosplenomegali sık görülen bulgular arasındadır. Kanama, solunum zorluğu, öksürük ve hışıltı, ateş ve enfeksiyon da görülebilir. 

Laboratuar bulguları

Hastaların çoğunda lökosit sayısı>25.000/mm3 dür. Hastalık bulguları ortaya çıkmadan aylar önce kanda monosit sayısında artış görülebilir. Trombositopeni ve kanda tüm olgunlaşma aşamalarında myeloid hücreler görülür. Periferik kanda çekirdekli alyuvarlara raslanır. Kemik iliğinde hücre yoğunluğu artmıştır, myeloid ve monoiter hücreler ön plandadır, blastlar %20 den azdır. Periferik kanda monosit sayısı >1x109/L dir. Hastaların %25-30'unda monosomy 7, %5 inde ise 7q- sitogenetik anomalisi görülür. %60 hastada ise karyotip normaldir. Filadelfia kromozomu ve BCR/ABL düzenlenmesi negatiftir. 

Ayırıcı tanı

EBV, CMV ve HHV-6 gibi kronik aktif viral enfeksiyonlarla karışabilir. Bu enfeksiyonlar karaciğer, dalak ve lenf bezlerinde büyüme, lökosit sayısında artma, trombosit sayısında azalma ve Hb F miktarında artma ile karakterizedirler. Eğer kemik iliği incelenmesinde hemofagositoz varsa daha çok viral enfeksiyon düşünülmelidir. Viral enfeksiyon titreleri ve virüsler için PCR ile de tanı koymak mümkündür. 

Biyoloji

Pluripotent (çok yöne farklılaşabilen) kök hücreden kaynaklanan klonal bir hastalıktır. Hücrelerin kontrolsüz çoğalması IL-1, TNF-alfa, GM-CSF gibi büyüme faktörlerinin aşırı salgılanması nedeniyle meydana gelir. bu faktörler hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını sağlarlarken aynı zamanda normal hücre yapımını da baskılarlar. 
Az sayıda hastada hastalık kendiliğinden iyileşebilir. Hastaların çoğunda tedavi edilmediği taktirde hastalık ilerleme gösterir. %15 hatada blastik transformasyon meydana gelir. Hastalar sıklıkla blastik hücrelerin akciğere gitmesi sonucunda solunum yetmezliğinden kaybedilirler. 
Eğer tanı anında yaş > 2 ise, HbF düzeyi yüksek ise, ve trombosit sayısı <33.000/mm3 ise prognoz kötüdür. 

Tedavi

Kemoterapiye cevap düşüktür. 13-Cis Retinoik asit (CRA) JMML hücrelerinin kendiliğinden çoğalmasını engeller. Hematopoetik kök hücre nakli kesin tedavi şeklidir. Genellikle transplantasyondan önce dalak ameliyetle çıkartılır. Kök hücre nakli hastaların %30 kadarında tedavi sağlar. 
Kemoterapi olarak standart bir tedavi yoktur. Genellikle Ara-C ve etopositten oluşan şemalar kullanılır. ABD'de Çocuk Onkoloji Grubu (COG) JMML tedavisinde kemoterapi, dalağın çıkartılması, Farnesil protein transferaz inhibitörü ve sonunda kök hücre naklini içeren bir protokolü kullanıma açmıştır. 

Kronik Myeloid Lösemi (CML)

Primitif hematopoietik kök hücrenin klonal myeloproliferatif bir hastalığıdır. t(9;22) pozitifliği ile karakterizedir. Sıklığı 20 yaş altında 1/100.00'dir. Ve çocukluk çağı lösemilerinin %1-3'ünü oluşturur. Hastalığın üç fazı bulunmaktadır:
  - kronik faz
  - akselere faz
  - blastik faz

Kronik fazda kan veya kemik iliğinde %5den az blast bulunmaktadır. Uzun yıllar stabil giden bir fazdır. Ateş, gece terlemeleri, karın ağrısı ve kemik ağrıları gibi belirtiler vardır. Kanın koyulaşmasına bağlı baş ağrısı, görme bozuklukları ve peniste devamlı ereksiyon meydana gelebilir. Karaciğer ve dalak büyüktür ve hasta soluk görünümdedir. 
Kan tablosunda hafif anemi, lökosit sayısında artma, ve periferik kanda myeloid serinin tüm hücreleri görülür. Eosinofil ve basofil sayıları artmıştır. Trombosit sayısı yüksektir. Nötrofil işlevleri zaman içinde azalır ve hasta enfeksiyonlara açık hale gelir. Sitogenetik incelemede Ph kromozomu saptanır. 
Biyokimyasal incelemede LDH, ürik asit, vitamin B12 ve trnaskobalamin 1 artmış bulunur. 

Akselere fazda kan ve kemik iliğinde lösemik blastların sayısı artarak %10-19'a yükselir ve diğer hücreler oransal olarak azalır. Hücre morfolojisi bozulur, basofil sayısı artar ve en az %20'ye ulaşır. Kemik iliğinde fibrosis gelişir. Trombosit sayısı gidererek artarak 1.000.000/mm3 ün üzerine çıkar. Sitogenetik olarak başlangıçta bulunmayan başka bozukluklar ortaya çıkar. Klinik olarak ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı vardır. 

Blastik fazda ise kanda veya kemik iliğinde blastlar %20'nin üzerine çıkar. Myeloblastik veya monoblastik kriz en sık görülenidir (%80). Ph kromozomunun ikiye çıkması, 8., 19., 21., kromozomların trisomileri, i(q17), t(7;11), gibi sitogenetik anomaliler ortaya çıkar. 
%15-20 hastada ise lenfoblastik kriz görülür. Daha çok B lenfoblastlar saptanır. Trisomy 21, inv(7) ve t(14;14) en sık görülen sitogenetik bozukluklardır. 
Eritroid, magakaryositik ve mast hücresi blastik krizleri de ender olarak görülebilirler. 

Ph kromozomu ile ortaya çıkan BCR/ABL onkoproteini birçok sinyal ileti yolunu aktifleyerek hücrelerin, dönüşümünü ve çoğalmasını teşvik ederken apoptosis denen kontrollü ölüm mekanizmasını engeller. Ek olarak hücrenin iskeletindeki proteinleri fosforile ederek hücre işlevini bozar. Bu nedenle CML hücreleri kemik iliğine daha az tutunarak her fırsatta periferik kana kaçma özelliği gösterirler. 

CML hastalığında blast krizine giden yolda birkaç mekanizma rol oynar:
  - ilaç direnci
  - genomik dengenin bozulması
  - DNA hasarının onarılamaması
  - tümör baskılayıcı genlerin pasifleşmesi
  - hücre farklılaşmasının engellenmesi
  - başka onkogenlerin aktifleşmesi

Tedavi

Kronik fazda hastanın hücre yükünün böbreklere zarar vermesini engellemek için hidrasyon alkalinizasyon ve allopürinol tedavisi uygulanır. Yüksek lökosit sayısı bulgu yaratıyorsa lökoferez (kandan lökositlerin ayıklanması) ve hidroksiüre uygulanmalıdır. Ph+ CML tanısı kesinleştiğinde imatinib (Glivec) başlanmalı, bu ilaca cevap tatmin edici değilse IFN-alfa yalnız başına veya Ara-C ile birlikte verilmelidir. Trombositoz anagrelid ile tedavi edilir. Devamlı ereksiyon durumu söz konusu ise lökoferez, hidrasyon, ağrı kesiciler, hidroksiüre veya imatinib kullanılmalıdır. 

Tedaviye cevabı izlerken lökosit sayısı, hücre morfolojisi ve dalağın büyüklüğü gibi kriterler kullanılır. Ayrıca sitogenetik olarak Ph+ hücre sayısı ve minimal residüel hastalık açısından da RT-PCR tetkikleri kullanılmalıdır. 

Akselere fazda imatinib, interferon-alfa, decitabine, farnesyl transferaz inhibitörleri, retinoidler nükleosid analogları kullanılabilir. 

Myeloid blastik fazda decitabine, fludarabin, idarubicin ve vinkristin'den oluşan bir tedavi şeması uygun olur. 

Lenfoid blastik faz ise ALL protokolleri ile tedavi edilmelidir. 

Blastik fazda remisyona girme şansı düşüktür ve remisyon genellikle kısa sürelidir. 

Tedavide hematopoietik kök hücre nakli kullanılacaksa nakil akraba olmayan bir donörden ve hasta en fazla graft versus lösemi etkisi görülebilecek kronik fazdayken yapılmalıdır.