Hodgkin Hastalığı

Lenf bezlerinin giderek büyümesi ile karakterize bir hastalıktır. Tek bir odaktan başlayarak etrafındaki komşu bezlere yayılarak büyüme özelliği gösterir. Nedeni bilinmemektedir. Sıklığı1-10/100.000 arasında değişmektedir. En sık görüldüğü yaşlar 15-35 yaş arası ve 50 yaşın üzeridir. Erkeklerde kızlardan 3 kat daha fazla görülür. Akraba evliliği yapanlarda ve HH olan kişilerin çocuklarında daha daha sık ortaya çıkar. Sistemik lupus eritematosus, romatoid artrit, ataxia-telengiectasia ve İsviçre tipi agamaglobülinemi ile birlikte daha sık rastlanır. Ebstein-Barr virüs ile ilgisi olduğu bilinmektedir.

Patoloji

HH bir lenf bezi zincirinden diğerine komşuluk yolu ile yayılır. Sol köprücük kemiği üzerindeki lenf bezi tutulduğunda karın içindeki paraaortik lenf bezlerinde, sağ köprücük kemiği üzerindeki lenf bezi tutulduğunda mediastinal lenf bezlerinde büyüme meydana gelir. Paraaortik lenf bezi tutulduğunda ardından dalak, karaciğer ve kemik iliği tutulması da beraberinde gerçekleşir. Noduler sklerozan tip HH en sık komşuluk yoluyla yayılma gösterirken karışık hücreli ve lenfositten fakir tip HH ise komşuluk dışı yollarla yayılma gösterirler.

Real Sınıflamasına göre HH aşağıdaki tiplere ayrılarak incelenmektedir;
  - lenfositin ön planda olduğu, nodüler (diffüz olan veya olmayan)
  - klasik HH
 
    - lenfositten zengin klasik hastalık
    - nodüler sklerosis
    - karışık hücreli
    - lenfositten fakir
  
Modern tedavi protokollerinin uygulanması ile HH tipleri arasındaki prognostik fark önemini giderek yitirmektedir.

Ailevi HH

HH olgularının belirli ailelerde veya belirli ırklarda toplanması genetik bir yatkınlık veya aynı nedensel ajana maruz kalma olasılığını artırmaktadır. HH ailelerinin incelenmesi sonucunda seks kromozomlarında bir mutasyona rastlanamamıştır. Ancak etkilenen ailelerin incelenmesi sonucunda ortak bazı HLA antijenleri bulunmuştur. Birçok yayında birinci derece akrabalarda (çocuklar da dahil) ve ebeveyn-çocuk çiftlerinde hastalığın birlikte görüldüğü bildirilmiştir. Eş yumurta ikizi olan ailelerde birinci derece akrabalarda HH olma riski üç kat, çocuklarda ise yedi kat artmış bulunmuştur.

Klinik özellikler

1-Lenfadenopati (olguların %90'ında)

Bir veya birden fazla yüzeysel lenf bezinin ağrısız olarak şişmesi (nadiren ağrı olabilir). Olguların %60-80'inde boyundaki lenf bezleri büyür, beraberinde %60 olguda göğüs boşluğu içindeki (mediastinal) lenf bezleri de büyümektedir. Koltuk altı, kasık ve karın zarı arkasındaki lenf bezleri de sıklıkla tutulabilir. Tutulan bezler genellikle iyi seçilebilen elastik ve lastik kıvamındadır. Hassasiyet nadirdir. Mediastinal lenf bezleri tutulduğunda inatçı kuru öksürük ve süperior vena kava sendromu (boyun damarlarında genişleme, ses kısıklığı, nefes almada ve yutmada güçlük) meydana gelir.

2-Splenomegali (dalağın büyümesi)

Dalak büyümesi sıklıkla fizik inceleme sırasında anlaşılır ancak büyümüş olması mutlaka dalağın tutulmuş olduğu anlamına gelmez. Dalağın tutulup tutulmadığını anlamak çok önemlidir ve bunun için hassasiyeti en fazla olan FDG-PET incelemesi yapılmalıdır. Dalak en sık lenfositten fakir, daha az sıklıkla ise karışık hücreli tipte tutulmaktadır.

3-Sistemik bulgular (olguların %30'unda)

Aralıklı olarak yükselen ateş, iştahsızlık, bitkinlik ve güçsüzlük, bulantı gece terlemeleri ve kilo kaybı. Olguların %15-25'inde hafif kaşıntı görülür. Kaşıntı daha ziyade ileri evre hastalıkta görülmekte olup diğer sistemik semptomlarla birliktedir. Bazen HH'nın ilk belirtisi olabilir. Hastalık iyileştikçe kaşıntı kaybolur. Tekrar ortaya çıkması hastalığın tekrar ettiği olasılığını akla getirmelidir. %5'den az olguda alkol alındığında göğüsten başlayarak kollara, sırta ve bacaklara yayılan ağrı olur. Nedeni bilinmemektedir. Daha hastalık belirtileri ortaya çıkmadan görülebilmektedir. Tedaviye azalarak kaybolur. Hastalık tekrarladığında olduğunda diğer belirtiler ortaya çıkmadan ağrı geri gelebilir.

4- Akciğer hastalığı (olguların %17'sinde)

Mediastinal ve hiler lenf nodlarından hastalık akciğere yayılabilir. Hodgkin hastalığında olguların 2/3'ünde göğüs boşluğunda tutulma vardır. bu nedenle mediastinal veya hiler lenfadenopati olan hastalar akciğer tomografisi ile incelenmelidirler. Akciğer tutulumu daha çok nodüler sklerozan tip HH da görülür.

5-Nörolojik belirtiler

Nörolojik bulgular genellikle hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Hastalık siniri sistemine omurga etrafındaki lenf bezlerinden sinirler, kan damarları veya lenfatik yolla veya hematolojik yayılma ile metastaz yapar. Orta hattaki sinir sisteminde hastalık dura zarının üstünde yer alır tuttuğu yeri ilgilendiren bası bulguları meydana getirir. Hastalık beyine yayılma gösterdiği zaman kafa içi basınç artışı bulguları, vücudun yarısında felçler veya duyu bozuklukları, fokal konvülsiyonlar, veya bazen göz dibinde ödem görülür. Nörolojik bulgular bazen intrakranial yayılma olmaksızın;
  - metabolik bozukluklar
  - enfeksiyonlar (herpez zoster, menenjit, ve beyin absesi)
  - kemoterapiye bağlı nörotoksisite
  - radyoterapi durumunda da meydana gelebilir.

6-Kemik hastalığı (olguların %2'sinde)

Tipik olarak kemik ağrısı ile kendini gösterir. Kemik tutulumunun radyolojik bulguları değişkendir ancak varlığı agresif bir gidişe işaret eder ancak son 10 yılda kemik tutulumu olan hastaların prognozunda iyiye gidiş görülmüştür. Omurga tutulması olan hastalarda görülen en önemli komplikayon kompresyon kırığı sonucu omurilik basısı veya tümörün epidural bölgeye uzanmasıdır.

7-Kemik iliği tutulması (tüm olguların %5'i)

Hemoglobinde ,lökosit sayısında ve trombosit sayısında düşüklük görülen hastalarda kemik iliği tutulmasından şüphe edilmelidir. Birden fazla bölgeden kemik iliği incelemesi yapılarak tanı konmalıdır çünkü HH kemik iliğini bölgesel olarak tutar.

8-Karaciğer hastalığı

Beraberinde neredeyse tüm olgularda dalak tutulması da vardır. Hafif karaciğer büyümesi ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, genellikle karaciğerin ne oranda tutulduğunu genellikle göstermez. Bu nedenle kesin tanı için karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. Sarılık ortaya çıktığında eğer HH'na bağlıysa hastalığın çok ilerlediğini gösteren bir bulgudur. Ancak sarılığın tek nedeni HH değildir. Hemolitik anemi, viral hepatit, toksik hepatit veya kolestaz gibi durumlarda da sarılık görülebilir.

9-Deri bulguları

Spesifik deri lezyonları ve paraneoplastik lezyonlarla karakterizedir. Olguların %0.5-7.5'inde görülmektedir. Kırmızı nodüller ve papüller şeklinde kendini gösterir. Deri tutulması oludğnda genellikle diğer bölgelerde tutulmuştur ve prognoz çok kötü demektir. Lezyonların tedaviyle geriler. Tekrar ortaya çıkması hastalığın nüks ettiğini gösteren bir bulgudur. Deri lezyonları tümör hücrelerinden sitokin denen maddelerin salınması ile ortaya çıkar. Bazen bacakların ön yüzeyinde eritema nodozum denen iltihabi nodüller oluşur. Bu bulgu kemoterapi ile geriler. Hastalığn nüks etmesinden haftalar veya aylar önce tekrar ortaya çıkabilir.

10-Böbrek bulguları

Olguların %13 kadarında HH direkt böbreği tutabilir. Tek böbrek tutulabileceği gibi her iki böbrek düz ve tutulabilir. Tutulma diffüz veya fokal olabilir. Üreter tıkanması veya renal ven trombozu sonrasında da böbrek fonksiyon bozukluğu meydana gelebilir. HH glomerülonefrit meydana getirebilir. En sık minimal chenge tipi görülmekle birlikte tüm glomerülonefrit tipleri HH ile birlikte görülebilmektedir. Nefrotik sendrom genellikle hastalığın seyri sırasında oluşur. Bazen de hastlalık ortaya çıkmadan önce nefrotik sendrom görülebilir. Tedaviye cevap verir ve nüks sırasında tekrar ortaya çıkar.

11-Hematolojik bulgular

 - kemik iliği baskılanması dalağın fazla çalışması (hipersplenizm) veya kemik iliği tutulması sonucunda meydana gelir.
  - pozitif Coombs testi hemoliz ile birlikte veya hemoliz olmaksızın görülebilir. Coombs testinin pozitif olması ileri evre hastalıkla ve sistemik semptomlarla birlikte görülür.
  - olguların %1-2'sinde immün trombositopeni görülür.
  - HH'da trombotik trombositopenik purpura da tarif edilen bir durumdur.
  - otoimmün nötropeni HH da görülebilen bir hastalıktır ve hastalığın tanısı konmadan önce ortaya çıkabilir.
  - hastaların %15'inde kanda eosinofil denen hücrelerde artma görülebilir. HH'nı meydana getiren hücrelerden salınan interlökin 5'in eosinofilleri arttırdığı gösterilmiştir.

12-Endokrin ve metabolik bulgular

HH ile en sık birlikte görülen metabolik bozukluk kanda kalsiyum düzeyinin artmasıdır. Bu durum genellikle hastalığın ileri evrelerinde görülür ve kötü prognoz belirtecidir. Nedeni D vitamini metabolizmasındaki bozulmadır. Nüks sırasında ortaya çıkabilir ve kemoterapi ile normale döner. Bir diğer metabolik bozukluk da HH sırasında ortaya çıkan laktik asidozdur. Kemoterapi ile ortadan kalkar. Antidiüretik hormonun uygunsuz salınımı da görülebilen diğer bir metabolik anormalliktir.

Laboratuar bulguları

Anemi, nötrofil sayısında artma, eosinofil sayısında artma, lenfosit sayısında azalma ve kemik iliği bulguları ortaya çıkan hematolojik laboratuar bulgularıdır. Biyokimyasal bulgular arasında serum bakır düzeyinde artma, serum ferritin düzeyinde artma, transferrin düzeylerinde azalma, eritrosit sedimentasyon hızında artma, fibrinojen düzeylerinde artma, haptoglobülin düzeylerinde artma, alkalen fosfataz düzeylerinde artma (kemik hastalığı), serum çözülebilir interlökin reseptör düzeyinde artma ve beta 2 makroglobülin düzeyinde artma sayılabilir.

İmmünolojik özellikler

Hodgkin hastalarında T hücre işlevlerinde inatçı bir baskılanma görülür. Hücresel immünitede bozukluk baskılayıcı monositlere ve baskılayıcı T hücrelerine anormal hassasiyet ve interlökin 2 üretiminin bozulması sonucu meydana gelir. T hücrelerindeki bu bozukluk Hodgkin hücrelerinden salınan sitokinlere bağlıdır. Hücresel immün bozukluğun yanı sıra humoral immünite de bozulmuştur. Bunun nedeni tedaviyi takiben B lenfosit işlevlerindeki geçici bozulmadır. Eğer hastalık nedeniyle dalağın cerrahi olarak çıkartılması gerekiyorsa bu işlemden önce hastalara pnömokok ve H. influenza B aşıları yapılmalıdır. İleri evre HH'da T ve B lenfosit sayılarındaki azalma sonucunda lenfositopeni meydana gelir. Bu bozuklukları saptamak amacıyla hastalarda mutlak lenfosit sayısı, T ve B hücre sayıları ve T hücre işlev çalışmaları testleri yapılmalıdır.

Evreleme

Abdominal ve pelvik tomografi hastalığın yayılmasını değerlendirmek açısından değerli yöntemlerdir ancak lenf nodu hastalığını ortaya koymakta yetersiz kalırlar. Dalak tutulumunu tomografi ancak %19 hassasiyetle saptayabilirler. Dalak tutulmasını en iyi (%92 oranda) saptayabilen FDG-PET tomografidir. MR görüntüleme sınırlı kullanım alanına sahiptir. Tomografide şüphede kalınan barsak lenf nodlarını ayırt etmek için kullanılır. Galyum 67 sintigrafisi diafram altı hastalıkta hastaların %40'nda doğru sonuç verdiği için dikkatli değerlendirmelidir. Laparotomik evreleme büyük bir cerrahi girişim gerektirir ve yera enfeksiyonu, karın içinde hematom ve abse gelişmesi, pankreatit ve akciğer problemleri gibi komplikasyonları beraberinde getirebilir. Çocuklarda cerrahi evreleme artık gerekli bulunmamaktadır, bunun nedeni;
  - çocuklarda sistemik kemoterapi kullanımının ön planda olması
  - tanısal görüntüleme teknolojilerindeki gelişmeler sonucunda karın zarı arkasındaki lenf bezlerinin de hassas bir şekilde saptanabilmesi
  - cerrahi evrelemede dalağın çıkartılmasından sonra ciddi bakteriyel enfeksiyonların görülmesidir.

Tedavi

HH'nin çocuklarda tedavisi kombine tedavi olarak yapılmaktadır. Kombine tedavi kemoterapi ve ilgili alana verilen düşük doz radyoterapiden (25Gy) oluşmaktadır. Bazı seçilmiş hastalarda sadece kemoterapi ile tedavi mümkün olabilmektedir. Radyoterapi verilmeksizin kullanılan kemoterapi
  - radyasyona bağlı büyüme bozukluklarını
  - tiroid ve kalp-akciğer bozukluğunu
  - radyoterapiye bağlı ikincil kanserleri engeller.
Kemoterapide sıklıkla dönüşümlü olarak COPP ve ABVD kemoterapisi kullanılmaktadır. Etoposit ile birlikte alkilleyici ajanlar ve antrasiklinlerin kullanılması tedavi cevabını arttırmaktadır ancak etoposit ile birlikte doksorubisin kullanılması sekonder AML gelişme riskini yükselttiği için önerilmemektedir. HH'nın modern tedavisi ya hastalığın evresine ve tedaviye verilen cevaba göre veya riske bağlı tedavi olarak iki şekilde yapılabilmektedir. Riske göre belirlenen tedavide risk olarak kabul edilen parametreler ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi semptomların bulunması, periferde ve göğüs boşluğunda büyük lenf nodu paketlerinin bulunması, hastalığın lenf bezlerinden etraftaki dokulara yayılması, birden fazla lenf nodu bölgesinin tutulması olarak sayılabilir. Erken evre hastalıkta 3 yıllık olaysız sağ kalım %89-98 arasındadır. İleri evre hastalıkta bu oran %86-92'ye düşer. Orta derecede riski olan hastalarda kemoterapi ile birlikte verilen düşük doz radyoterapi uzun dönemde başarılı bir sağ kalım oranı sağlayabilmektedir. Tüm ileri evre hastalarda kemoterapi'nin yanı sıra tutulan bölgeye radyoterapinin verilmesi de gerekmektedir. Erken evre hastalık ise radyoterapisiz sadece kemoterapi ile tedavi edilmektedir.

Tekrarlayan hastalık

HH'de tekrar genellikle tanıdan sonraki ilk 3 yıl içinde olur ancak bazı hastalarda 10 yıl sonra bile nüks görülebilir. Tedavi sırasında veya tedavinin bitiminden sonra ilk 12 ay içinde tekrarlayan hastalıkta prognoz çok kötüdür. Daha uzun süre sonra nükseden hastalıkta ise konvansiyonel kemoterapi ile %20-50 oranında iyileştirme sağlanabilir. Kemoterapide birçok farklı şema benzer etki yüzdeleri ile kullanılmaktadır. Yüksek doz kemoterapiden sonra yapılan kök hücre nakli de tedavi seçenekleri arasındadır.

Prognostik faktörler

Yaş: Yaşın genç olması iyi prognoztik bir faktördür. 
Cinsiyet: Kızlarda prognoz erkeklerden daha iyidir. 
Sistemik belirtiler: ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı varlığında prognoz kötüdür. Tam remisyon: tam remisyon olan hastalarda yaşam beklentisi olmayanlara göre daha yüksektir. Histoloji: lenfositten zengin olan HH da prognoz en iyidir. Daha sonra giderek kötüleşen prognoz sırasıyla nodüler sklerozan, karışık hücreli ve lenfositten fakir tiplerde görülür. Nodüler lenfositten zengin diffüz olmayan tip yavaş giden ama yine de nüks edebilen bir tiptir. Hastaların %10 kadarı B hücreli non Hodgkin lenfomaya dönebilir. Diffüz olan tipte ise nüks nadirdir ama bir kez olursa gidiş daha hızlı ve agresiftir, sağ kalım düşüktür. 
Evre: hastalık ne kadar ileri evredeyse prognoz o kadar kötüdür.

Komplikasyonlar

Tedaviye bağlı komplikasyonlar:

  - akciğer hasarı, radyasyon veya kemoterapiye (bleomisin) bağlı
  - kalp hasarı; radyasyon ve kemoterapiye (doksorubisin) bağlı
  - omurilik hasarı;radyoterapiye bağlı
  - radyasyon nefriti
  - sperm sayısının ve kalitesinin azalması kemoterapiye bağlı (hastalardan sperm alıp dondurarak saklama işlemi yapılmalı)
  - adet kanamalarının kaybolması; radyasyona veya kemoterapiye bağlı
  - tiroid bezinin yetersiz çalışması; radyasyona bağlı
  - yumuşak doku ve kemik hasarı, kemik büyümesinin duraklaması; radyoterapiye bağlı
  - dalak çıkartıldıktan sonra gelişen enfeksiyonlar
  - ikincil kanserler; radyoterapiye ve kemoterapiye bağlı.