Malin Kemik Tümörleri

Çocukluk çağı tümörlerinin yaklaşık %6'sını oluştururlar. En sık görülen osteosarkoma (OS), ikinci sıklıkla görülen ise Ewing sarkomudur (ES). Kemik tümörleri en sık, büyümenin en hızlı olduğu 15 yaş civarında görülürler. OS ayrıca 65 yaş üzerinde ikinci bir pik yapar. ES ise aksine yaşlı erişkinlerde pek görülmez.

Osteosarkoma

Sıklığı erkeklerde kızlardan biraz daha fazladır. Siyah ırkta beyazlardan daha fazla görülür. 15-19 yaş arasında kemik uzamasının en fazla olduğu dönemde ortaya çıkar ve hastaların boyu genellikle ortalamanın üzerindedir. Uzun kemiklerin (femur, humerus, tibia) metafiz bölgelerinden kaynaklanır. Genetik faktörler önemlidir. 13q14 bölgesinde bulunan ve bir tümör baskılayıcı gen olan Rb genindeki mutasyonlar osteosarkoma gelişmesine neden olabilir. Ayrıca 17p13.1 bölgesinde bulunan p53 genindeki mutasyonlarda OS gelişmesinde rol oynayabilir. OS Li-Fraumeni sendromu denen bir ailesel kanser sendromunun içinde yer alır. Bu sendromda görülen kanserler arasında ayrıca meme, beyin ve yumuşak doku kanserleri, lösemi ve adrenal korteks kanseri de yer almaktadır. Çevresel faktörlerin OS oluşumuna etkisi vardır. Özellikle radyasyon tedavisi önemlidir. OS'lerin %3 kadarı daha önce radyasyon verilmiş kemiklerden köken alırlar. Tümör radyasyondan sonra 4-40 yıl içinde görülebilir. Alkilleyici ajanlarla yapılan kemoterapi de radyasyondan bağımsız olarak OS meydana getirebilir. Paget hastalığı, osteokondroma, enkondroma, fibröz displazi, eksositoz, kronik osteomyelit ve metal implantlar gibi kemik patolojilerinden OS gelişme şansı yüksektir.

Klinik bulgular

Lokal ağrı, şişlik, hareket azalması, patolojik kırıklar en sık görülen bulgulardır. Tümör eklem boşluğuna uzanırsa eklemde şişlik ve ağrı meydana gelir. En sık femurda ve azalan sıklık sırasına göre tibia, humerus, fibula, pelvis ve diğer kemiklerde görülür.

Tanısal değerlendirme

  - İyi bir öykü alınması ve detaylı yapılan bir fizik muayene çok önemlidir.
  - Kan sayımı ve kan biyokimyasal dğerlendirmesi yapılmalıdır.
  - Etkilenen kemiğin düz grafileri ve MR görüntülemeleri çekilmelidir.
  - Kemik sintigrafisi ve akciğer tomografisi (metastazların saptanabilmesi için), böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi için kreatinin klirensi, kalp işlevini değerlendirmek için ise ekokardiografi yapılmalıdır. Kemoterapiden önce aynı zamanda işitme testi de yapılması yerinde olur.

Tedavi

OS'nin primer tedavisinde en sık cerrahi ve komoterapi kullanılır. Sadece cerrahi yapılıp kemoterapi verilmeyen olgularda %90 nüks görülür. Radyasyona dirençli olduğu için primer tedavide radyoterapinin yeri yoktur. Cerrahi biyopsi ile başlar. Açık biyopsi tercih edilen metotdur. Piyopsi cerrahiyi yapacak doktor tarafından yapılmalıdır. Cerrahiyi kemoterapi takip etmelidir. Bu yöntemle önemli bir prognostik faktör olan tümörün kemoterapiden ne kadar etkilendiği bilgisine ulaşılabilmiş olunur. Tümörün yeri, büyüklüğü, kemik dışına uzanımı, metastatik hastalık, yaş, iskelet sisteminin gelişimi ve hastanınyaşam tarzı gibi faktörler göz önüne alınarak cerrahi gerçekleştirilir. Eğer ekstremite koruyucu cerrahi ile tümör tam çıkartılamıyorsa ampütasyon yapılmalıdır.

Kemoterapi

Cerrahiden önce veya sonra uygulanan kemoterapi OS'nin hastalıksız sağ kalım oranlarını belirgin derecede arttırmıştır. Metastaz yapmamış ekstremite tümörlerinde sağ kalım %60-70 civarındadır. Tedavide sıklıkla kullanılan kemoterapi ilaçları yüksek doz metotreksat, sisplatin, ve doksorubisindir. İfosfamidin yanlız veya etoposit ile birlikte tedaviye eklenmesi tümör yanıtını arttırmaktadır. Kemoterapinin cerrahiden önce verilmesinin bazı avantajları vardır:

  - primer tümörün küçülmesi cerrahinin sınırların da küçültebilir ve ekstremite koruyucu cerrahiyi mümkün kılabilir.
  - hastaların %80'inde tanı anında mevcut bulunan mikrometastazların iyileştirilmesi sağlanabilir.
  - primer tümörün tedaviye yanıtı değerlendirilebilir ve kötü cevap verenlerin alternatif tedavilerden yararlanmaları sağlanabilir. %90'dan fazla tümör nekrozu iyi cevap demektir ve bu hastalarda tedavi şansı daha yüksektir.
Tanı anında metastatik hastalık ile gelen (%15-20) OS hastalarında ise tedaviye yine kemoterapi ile başlanır. Tümör cerrahisi ile birlikte mümkünse metastatik odakların da cerrahi olarak çıkartılmasına çalışılmalıdır. Tümör akciğere veya kemiklere metastaz yapabilir. Akciğer metastazlarında prognoz daha kötüdür. Eğer tümör cerrahi olarak çıkartılamayacak bir yerde ise kemoterapiden sonra radyoterapi verilebilir ancak tümörün radyasyona dirençli olduğu bilinmektedir.

Tekrarlayan hastalık tedavisi

Tekrarların %85'den fazlası akciğerlerde görülür. Tedavi bitiminden sonra bir yıldan daha erken ortaya çıkan tekrarlarda, cerrahi olarak çıkartılamayan akciğer metastazlarında, malin plevral efüzyonunda, 16 taneden fazla sayıda akciğer nodülü varlığında ve akciğer dışı hastalığın bulunması halinde prognoz kötüdür. Daha önce verilen tedavi de önemlidir. Önceden çok ilaçlı tedavi almış hastalarda prognoz almayanlara göre daha kötüdür. Kemoterapi olarak önceden verilmeyen ilaçlarla yapılan kombinasyonlar kullanılmalıdır. Topotekan, irinotekan ve siklofosfamid etkili olduğu bilinen ilaçlar arasındadırlar. Mevcut ilaçların dozlarını arttırmanın sağ kalımı uzatmadığı anlaşıldıktan sonra yeni ilaç arayışına girilmiştir. Hedefe yönelik ve biyolojik bazlı etdaviler gündemdedirler. Lipozomal bağışıklık uyarıcı ilaçlar, trastuzumab ve interferon araştırılan ilaçlar arasındadırlar.

Tedavi sonrası izlem

İlk 2 yıl ayda bir akciğer grafisi ve 4-6 ayda bir akciğer tomografisi yapılmalı daha sonra sıklığı azaltılmalıdır. İki yıl 4-6 ayda bir kemik sintigrafisi gerekmektedir. Primer tümörün MR ile değerlendirilmesi ilk 2 yıl 4-6 ayda bir yapılmalıdır.

Prognoz

  - 10 yaşından küçük çocuklarda
  - aksiyel iskelet tümörlerinde (omurga, pelvik kemikler, kafatası)
  - büyüklüğü kemiğin büyüklüğünün 1/3'ünden büyük tümörlerde
  - kemikte üst uca yakın yerleşen tümörlerde
  - tanıda saptanabilen metastazı olan tümörlerde
  - cerrahi olarak tam çıkartılamayan tümörlerde
  - kemoterapiye iyi cevap vermeyen tümörlerde prognoz kötüdür.

Ewing Sarkomu

Çocuklarda ikinci sıklıkla görülen malin kemik tümörüdür. Hastaların %80'i tanı anında 20 yaşın altındadır. Siyah ırkta ve Asyalılarda çok seyrek ortaya çıkan bir tümördür. Sıklıkla ailevi kanser sendromlarıyla bir ilgisi yoktur. ES bir primitif periferal nöroektodermal tümördür (PPNET). Parasempatik sinir hücrelerinden köken alır. Çocukluk çağının küçük yuvarlak mavi hücreli tümörleri arasında yer alır ve diğerlerinden ayrılabilmesi için immünohistokimyasal çalışmaların yapılması gerekir.

Moleküler genetik özellikler

Hastaların %90-95'inde t(11;22)(q24;q12) anomalisi görülmektedir ve tanı koyulmasına yardımcı bir özellik olduğu söylenebilir. %5-10 sıklıkla da t(21;22)(q2;q12) ye rastlanmaktadır. Bu kromozom translokasyonları RT-PCR ve FISH tanı yöntemleri ile saptanabilmektedirler. RT-PCR yöntemi kemik iliği veya kandaki metastatik ES hücrelerinin saptanmasında da kullanılan bir inceleme yöntemidir.

Klinik bulgular

Lokal ağrı, lokal şişlik, ateş ve patolojik kırıklar en sık görülen bulgulardır. Ateş sık görülen bir bulgu olduğu için başlangıçta kemik enfeksiyonu ile karıştırılabilir. Ağrı aralıklı olarak görülebilir. ES en sık bacaklarda daha sonra da pelvis kemiklerinde ortaya çıkar. Hastalık uzun kemiklerin diafiz bölgesinden başlar. ES'nin bir tipi olan Askin tümörü göğüs duvarında ve sıklıkla ergen kadınlarda görülür. İnterkostal sinirler boyunca bulunan çok işlevli hücrelerden köken aldığı düşünülmektedir.

Tanısal değerlendirme

Öykü ve fizik muayene çok önemlidir. Kan sayımları, kan biyokimyası ve eritrosit sedimantasyon hızı incelenmelidir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları için kan gönderilmelidir. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi metastatik hastalık açısından değerlendirilmelidir. Akciğer tomografisi metastazlar açısından çekilmeli, kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Primer tümör ise MR ile değerlendirilmelidir. Çekilen kemikte harabiyet, yumuşak dokuya uzanım ve raktif kemik yapımı göze çarpar. Ancak hastaların %5-8 kadarında ilk çekilen grafiler normal görünebilirler. Hastaların %20-30 kadarında tanı anında akciğer, kemik ve kemik iliği metastazları bulunabilir. En sık merkezi iskelet sisteminden çıkan tümörler metastaz yaparlar.

Tedavi

Tedavide cerrahi ve radyoterapi primer tümörün kontrolü için, kemoterapi ise bulgu vermeyen mikrometastazların yok edilmesi için kullanılır. Öncelikle cerrahiyi gerçekleştirecek doktor tarafından biyopsi yapılarak doku tanısı konulmalıdır. Materyal ışık ve elektron mikroskopisi, immünohistokimya ve sitogenetik yöntemler kullanılarak incelenmelidir. Tanı kesinleştikten sonra tümör baştan çıkartılabilecek büyüklükte ve konumda değilse 9 hafta kemoterapi verilmelidir. Daha sonra işlevsel bozukluk yapmamak kaydıyla tümörün tamamen çıkartılması denenmelidir. Eğer işlevel bozukluk meydana gelecekse çıkartılabildiği kadar tümör çıkartılmalı, daha sonra radyoterapi verilmelidir. ES radyosensitif bir tümördür. Yeterli doz ve volümde radyoterapi verilmelidir. Radyason verilen bölgede 20 yıl içinde ikinci kanserlerin gelişme şansı %10-30 olduğundan lokal kontrol için mümkün olduğu oranda cerrahi tercih edilmelidir.

Kemoterapi

Uzun dönem sağ kalıma en fazla etkisi olan tedavi şekli kemoterapidir. Vinkristin, doksorubisin ve siklofosfamide ifosfamid ve etopositin eklenmesi ile 5 yıllık olaysız sağ kalım ve sağ kalım %60-70'ler düzeyine çıkmıştır. Doksorubisinin total doz sınırına ulaşıldığında onun yerine aktinomisin D verilmelidir.

Yüksek riskli ve matastatik ES'nin tedavisi

Aksiyel iskelet ve uzun kemiklerin üst uçlarında yerleşen ve metastaz yapmış olan ES'nin prognozu daha kötüdür. Metastatik hastalıkta standart kemoterapinin dozlarının veya yoğunluğunun arttrılarak verilmesi sağ kalım oranını yükseltmemiştir. Bu tür hastalarda yüksek doz kemoterapiyi izleyen kök hücre nakli de yaralı olmamıştır. Bu tür hastalarda seçilecek tedavi daha önce aldığı ilaçlara göre belirlenmelidir. Başlangıçta metastatik hastalığı olan kişilerde sağkalım oranı %20-30 kadardır. Prognozu ters yönde etkileyen faktörler:

  - erkek seks
  - 12 yaşın üstünde olmak
  - ateş
  - anemi
  - yüksek serum LDH düzeyi
  - tümörün merkezi iskelette yerleşmesi
  - kemoterapi rejiminin tipi
Kemoterapinin oluşturduğu hücre nekrozu yüzdesi OS'de olduğu gibi bu tümörde de önemini korumaktadır.